Disfunção erétil relacionada ao envelhecimento – mecanismo potencial para interromper ou atrasar seu início

Disfunção erétil relacionada ao envelhecimento – mecanismo potencial para interromper ou atrasar seu início

Monica G. Ferrini , autor correspondente 1 Nestor F. Gonzalez-Cadavid , 2, 3 e Jacob Rajfer 2
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Abstrato

Leia também: Remédio para impotência
Disfunção erétil (ED) vai visitar todos os homens em algum momento de sua vida. A idade em que a batida na porta é ouvida depende totalmente da genética de alguém e de outros fatores extrínsecos. Ao contrário dos hóspedes que vêm para uma visita e, em seguida, sair, uma vez que ED aparece, ele tende a ficar para sempre. Para adicionar insulto à injúria, quanto mais ED ficar por perto, pior será. Estima-se que, na época em que um homem está com 40 anos, ele tem cerca de 40% de chance de ter alguma forma de disfunção erétil e essa prevalência aumenta cerca de 10% por década a partir de então. Isso sugere que o processo relacionado ao envelhecimento que leva à DE começa cedo na vida. Acontece que a causa mais comum de disfunção erétil, independentemente da idade do paciente, é devido a um problema com o sistema vascular do pênis. No entanto, este problema vascular relacionado com o envelhecimento específico não é causado por doença arterial, mas devido a uma disfunção e / ou perda das células musculares lisas corporais (SMC), o principal constituinte dos sinusóides corporais. À medida que envelhecemos, essas SMC continuam a degradar e desaparecer. Quando aproximadamente 15% dessas células foram impactadas, resulta na incapacidade do tecido corporal reter e / ou evitar que o sangue “vaze” dos sinusóides corporais para as veias sistêmicas. No entanto, as próprias SMC corporais começam a combater esse processo de envelhecimento expressando a enzima indutível óxido nítrico sintase (iNOS) para produzir o óxido nítrico (NO) na tentativa de suprimir o alto estresse oxidativo intracelular responsável pela apoptose da SMC. Quando esta via iNOS é então regulada farmacologicamente, observa-se a reversão dessas alterações relacionadas ao envelhecimento nos corpos com correção do vazamento venoso. Como acreditamos que a DE relacionada ao envelhecimento é patologicamente o mesmo distúrbio da hipertensão essencial, o desenvolvimento de um regime terapêutico capaz de interromper, atrasar ou possivelmente reverter os processos celulares que levam à DE relacionada ao envelhecimento também deve ser aplicável àqueles pacientes diagnosticados com hipertensão essencial. .

Palavras-chave: disfunção erétil (DE), envelhecimento, óxido nítrico (NO), óxido nítrico sintase indutível (iNOS)
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Introdução
Para muitos homens, sua potência define sua joie de vivre. Está bem estabelecido que os homens que praticam atividade sexual são mais felizes ( 1 ), vivem mais ( 2 ), são menos deprimidos e, definitivamente, experimentam melhor qualidade de vida ( 3 – 7 ). É geralmente assumido na sociedade de hoje que os valores da juventude acima da idade que é apenas os idosos que correm o risco de perder sua potência; no entanto, dados recentes sugerem que isso pode ser um equívoco grosseiro ( 8 , 9 ) e poderia explicar por que alguns de nós acreditam que “velhos rabugentos” parecem estar ficando cada vez mais jovens. Assim, parece razoável fazer a pergunta: o que o medicamento pode fazer para prevenir ou, mais razoavelmente, retardar o início da impotência ou disfunção erétil (DE) na esperança de que essa aflição que assim define muitos homens não aumente sua feia cabeça? até o fim mesmo? Como a maioria das missões na medicina, a solução para uma aflição geralmente está na compreensão de sua causa. Ao longo deste raciocínio, esta revisão irá destacar o que é atualmente conhecido sobre a epidemiologia, fisiologia e fisiopatologia da disfunção erétil e a partir deste conhecimento, tentaremos identificar as opções terapêuticas que poderiam levar a uma solução potencial para a nossa questão de milhões de dólares. Como o pênis é considerado a janela para o que está acontecendo no sistema cardiovascular e como acreditamos que tanto o envelhecimento relacionado com a DE quanto a hipertensão essencial são patologicamente o mesmo distúrbio, supomos que qualquer tratamento eficaz na prevenção e / ou retardamento do início de ED relacionada com o envelhecimento também deve ser eficaz da mesma forma contra a hipertensão essencial.

Todo homem, se viver por tempo suficiente, está destinado a desenvolver o que Masters e Johnson chamam de impotência relacionada ao envelhecimento ( 10 ), que agora denominamos disfunção erétil relacionada ao envelhecimento (ARED). Isto é exemplificado pelos dados do Massachusetts Male Aging Study (MMAS) que indicou que cerca de 40% dos homens na faixa dos 40 anos terão algum tipo de disfunção erétil e esta prevalência aumentará cerca de 10% por década, de tal forma que um homem de 50 anos cerca de 50% de chance de ter disfunção erétil, enquanto um homem de 60 anos tem cerca de 60% de chance de ter disfunção erétil, etc. ( 11 ). Esses dados de prevalência do MMAS, assim como de outros ( 8 ), sugerem intuitivamente que os processos fisiológicos que fazem com que 40% dos homens na faixa dos 40 anos tenham alguma forma de DE devem ter começado mais cedo. Se essa intuição estiver de fato correta, isso explicaria por que nós, médicos, vemos em nosso consultório alguns homens com 20 e 30 anos queixando-se de disfunção erétil, que acabam se revelando uma causa fisiológica primária e não psicológica primária.

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Fisiopatologia do ARED
ED é definida como a incapacidade de um homem de atingir e / ou manter sua ereção por tempo suficiente para completar o ato sexual ( 12 ). Acontece que o desenvolvimento de uma ereção é um evento mecânico seqüencial simples de dois passos: o passo inicial é que o fluido (sangue) seja transportado para um receptáculo em expansão (os sinusóides cavernosos) que resulta no aumento e rigidez do pênis. O segundo evento envolve a manutenção dessa ampliação e rigidez, um processo que depende da capacidade dos corpos corporais de impedir que o sangue que entra nos sinusóides expandidos vaze pelas veias que drenam esses sinusóides, antes do ato sexual é completado. O influxo de sangue para os sinusóides corporais através das artérias cavernosas que estão localizadas dentro dos próprios corpos corporais, bem como a expansão dos sinusóides corporais que fornecem um espaço no qual esse aumento de sangue se acumulará, principalmente, dependente do relaxamento do corpo liso. músculo localizado dentro do sistema arterial e sinusoides corporais, respectivamente ( 13 , 14 ). Quando o sangue do sistema arterial se acumula nos sinusóides corporais em expansão, a pressão intra-corpórea começa a subir e, num certo nível, a pressão intra-corpórea comprime passivamente os canais venosos que saem desses corpos corporais sob o menos distensível. túnica albugínea ( Figura 1 ). É essa compressão das veias pela obtenção de uma pressão intra-corpórea que é alta o suficiente para conseguir isso, evitando que o sangue sinusoidal vaze para os canais venosos ( 15 , 16 ). Quando o influxo arterial é baixo (dificuldade para atingir a ereção), denominamos essa insuficiência arterial e quando o fluxo venoso é muito alto (dificuldade para manter a ereção), chamamos essa disfunção veno-oclusiva cavernosa (CVOD) ou simplesmente “vazamento venoso”. Tanto a insuficiência arterial como a DQCV são as duas formas de disfunção vasculogênica e qualquer uma por si só ou uma combinação de ambas pode levar à DE sintomática.

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figura 1
Representação esquemática do tecido corporal no estado ereto normal (A) e (B) estado parcialmente ereto onde o CVOD está presente. Observe a compressão das veias subunicais em A e a compressão inadequada das veias em B.

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Etiologia de ARED
Todos os pacientes com DE terão como causa primária uma razão psicológica ou fisiológica. Todas as formas de disfunção fisiológica além do que é devido a uma anomalia estrutural, como uma chordee, podem ser relegadas a uma causa vasculogênica, neurogênica e / ou hormonal. Quando homens de várias idades, de 18 a 80 anos, são estudados para determinar a causa de sua disfunção erétil, a etiologia mais comum identificada, independentemente da idade, é vasculogênica, especificamente o DCVD ( 17 , 18 ). Essa alta prevalência de DQCV, quando comparada à de doença arterial (ou a entrada defeituosa de sangue no pênis) é mais marcante na população mais jovem, isto é, em homens com menos de 40 anos de idade ( 18 , 19 ). No entanto, uma vez que a meia-idade começa a se instalar e o início da hipertensão e diabetes mellitus e outras doenças de meia-idade se tornam mais prevalentes, a incidência de doença arterial como causa da DE começa a seguir ( 20 ). No entanto, apesar desse aumento na incidência de doença arterial à medida que os homens envelhecem, ainda pode ser identificado DCVV ou vazamento venoso em cerca de 67% a 75% dos homens com queixas de DE, independentemente de serem jovens, de meia idade ou idosos ( 17 ) .

Para aqueles de nós que se especializaram em ver homens com disfunção erétil, particularmente homens com menos de 50 anos de idade, a queixa clínica mais comum é que eles são incapazes de manter sua ereção duradoura tanto quanto antes. simplesmente “perdeu” sua ereção durante o ato sexual. Essas queixas sugeririam, no modo osleriano de ouvir o que o paciente está dizendo, que o paciente estava nos dizendo que ele estava “perdendo o sangue do pênis ereto”, ou seja, anunciando o início de vazamento venoso sintomático ou CVOD. Então, por que esse vazamento venoso parece sinalizar o início da disfunção erétil na maioria dos homens e por que começa cedo em alguns homens? Como mencionado anteriormente, a capacidade de atingir uma ereção deve-se ao aumento do sangue que entra nos sinusóides corporais através da árvore arterial em conjunto com o acúmulo deste sangue dentro dos sinusóides corporais. O aumento do fluxo sangüíneo através dos vasos arteriais, bem como o aumento do tamanho dos sinusóides corporais, é devido ao relaxamento do músculo liso dentro dos vasos arteriais e dos sinusóides corporais, um processo que é regulado pela liberação de óxido nítrico. (NO) ( 21 ) sintetizada pela sua enzima, a isoforma neuronal da sintase do óxido nítrico (nNOS), que está realmente localizada fora do SMC dentro dos axônios terminais do nervo ( Figura 2 ) inervando esse músculo liso corporal ( 22 ). O NO da nNOS entra rapidamente no SMC e inicia o processo de relaxamento do músculo liso.

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Figura 2
Representação esquemática da diferença entre nNOS e iNOS na célula do músculo liso corporal. A nNOS está envolvida na estimulação neurogênica do óxido nítrico (NO) dentro dos terminais nervosos. Este NO neuralmente derivado atravessa rapidamente do terminal nervoso para o citoplasma da célula muscular lisa subjacente para ativar a guanilil ciclase para formar GMPc a partir do GTP e induzir o relaxamento da musculatura lisa (o estado erétil). O cGMP é endogenamente degradado por PDE em 5′-GMP. A iNOS é originária da própria célula do músculo liso e o NO da iNOS combate o estresse oxidativo que está ocorrendo na mitocôndria (M).

Enquanto o sangue que entra nos espaços sinusoidais puder ser retido dentro dos sinusóides para permitir a obtenção de uma pressão intra-corpórea suficientemente alta para comprimir as veias que saem dos corpos corporais, a própria ereção será mantida. O período de tempo que um homem pode manter sua ereção sem perdê-la antes da conclusão do ato sexual é então dependente de quanto tempo o músculo liso corporal pode ser mantido em seu estado relaxado. Se o músculo liso corporal se cansa facilmente ou se não há SMC suficiente funcionando normalmente dentro dos sinusóides para atingir a alta pressão intra-corpórea necessária para comprimir as veias egressivas, o sangue sinusoidal irá “vazar” e a ereção será “perdida” . Estima-se que apenas seja necessário perder cerca de 15% da função da massa do músculo liso corporal para que ocorra vazamento venoso sintomático ( 23 ). Baseado em nossas próprias observações com cavernosometria de infusão dinâmica nos últimos 30 anos ( 17 , 20 ) em conjunto com a relação anatômica conhecida entre a artéria cavernosa e os sinusóides corporais ( Figura 1 ), a pressão intra-corpórea que é necessária para comprimir a veias que saem dos corpos e mantêm a ereção provavelmente estão em algum lugar ao redor da pressão arterial média daquele indivíduo.

À medida que os homens envelhecem, reconhece-se que existe uma diminuição dependente do envelhecimento na quantidade do músculo liso corporal funcional. Acredita-se que o (s) mecanismo (s) subjacente a essa perda relacionada ao envelhecimento do músculo liso normal dentro dos corpos corporais se deva principalmente a um processo apoptótico que é primariamente desencadeado pelo estresse oxidativo ( 24 ). Quando cerca de 15% do funcionamento da massa do músculo liso corporal foi afetado, pode levar à DE sintomática e isso teoricamente pode ocorrer em qualquer idade, pois acredita-se que o processo apoptótico simplesmente devido ao processo de envelhecimento é provavelmente geneticamente determinado em cada indivíduo. . Apoio ao conceito de que esse processo apoptótico relacionado ao envelhecimento e subsequente disfunção do músculo liso corporal pode ocorrer e ocorre em uma idade precoce, baseia-se na observação clínica de que o período refratário do pênis, aquele período entre a obtenção de dois subsequentes e episódios eréteis separados, começam a aumentar na maioria dos homens em algum momento durante seus 20 anos e continuam a progredir com o processo de envelhecimento. Por inferência, é seguro afirmar que quando o paciente (que tem influxo arterial normal) “reconhece” o início da incapacidade de manter sua ereção, isso provavelmente indica que o processo de envelhecimento dentro dos corpos já começou.

Evidência clínica adicional para apoiar a crença de que o processo apoptótico relacionado ao envelhecimento do músculo liso corporal começa em uma idade muito mais precoce do que quando a DE sintomática ocorre na resposta de homens jovens e potentes à ingestão de inibidores da PDE5 usados ​​no tratamento da DE. Ao inibir a fosfodiesterase, os inibidores da PDE5 aumentam o relaxamento do músculo liso corporal, impedindo a quebra do GMPc nas células musculares lisas ( 25 ) e, como resultado, teoricamente, isso deve permitir manter a ereção por períodos mais longos. O próprio cGMP é formado dentro da célula do músculo liso do trifosfato de guanosina (GTP) pela enzima guanilil ciclase ( 26 ) que é a enzima que é direcionada pelo NO para iniciar a produção do cGMP. No pênis, o NO que inicia a resposta erétil é formado pela enzima nNOS localizada dentro dos axônios dos nervos eréteis, que está localizada fora de seu alvo, as células musculares lisas corporais. Quando homens jovens que são documentados como tendo função erétil normal recebem então inibidores de PDE5 orais, o único resultado observado nesses “homens normais” é uma diminuição em seu período refratário ( 27 , 28 ), sem qualquer efeito significativo na rigidez de sua ereção. medida pelo escore IIEF (índice internacional de função erétil) ( 29 ). Portanto, o aumento relatado da resposta erétil aos inibidores da PDE oral em homens jovens que afirmam ter função erétil normal, teoricamente, só ocorreria nos homens cuja função de músculo liso corporal já começou a se deteriorar.

De fato, é seguro afirmar que a maioria dos homens que respondem a esses inibidores da PDE5, se viverem o suficiente, no futuro, em algum momento da vida, não responderão a essas drogas ( 30 , 31 ). A lógica então determina que, quando esta falta de responsividade ocorre, e salvo qualquer perda de influxo arterial, isso pode ser devido a (I) progressão do processo dentro dos tecidos penianos que está causando o ED ou (II) taquifilaxia do PDE5. inibidor. Desde que foi demonstrado inequivocamente que esses inibidores da PDE5 não sofrem taquifilaxia ( 32 , 33 ), pode-se concluir que, para aqueles homens que sofrem de ARED, a diminuição subsequente em sua resposta a esses inibidores da PDE5 teria que ser, por padrão, a progressão dos processos relacionados com o envelhecimento, em particular a apoptose SMC, que continua a avançar à medida que envelhece. Uma vez que os inibidores da PDE5 se tornem incapazes na dose mais alta de induzir tumescência suficiente para permitir que a atividade sexual ocorra onde antes era capaz de fazê-lo, ele meramente identifica o tempo atingido quando o músculo liso funcional restante é incapaz através da via oral. A via de administração de drogas de alcançar relaxamento suficiente para permitir a obtenção de uma pressão intra-corpórea alta o suficiente para comprimir as veias subunicais (aumento do vazamento venoso) ou houve uma diminuição concomitante no influxo de sangue no pênis que é incapaz de fornecer sangue suficiente para os sinusóides corporais (disfunção arteriogênica) para permitir qualquer veno-oclusão ou pode ser devido a um pouco de ambos os processos. Como a ereção é simplesmente um evento mecânico que exige um equilíbrio dinâmico entre o influxo e o fluxo de sangue dentro dos sinusóides corporais, a determinação de se um ou ambos os processos estão funcionando normalmente em um paciente individual requer uma avaliação individual de cada um desses processos ( 17 , 20 ).

Na última década, foi observado em laboratório que, quando ocorreu a apoptose dependente do envelhecimento do músculo liso corporal, os próprios tecidos corporais responderam ao estresse oxidativo causador relacionado, aumentando a produção de NO dentro do próprio CME ( 34 ) por meio de um processo. que é diferente do NO que é liberado no SMC dos axônios terminais dos nervos eréteis pela enzima nNOS ( Figura 2 ). Este NO que é sintetizado dentro do citosol do SMC é produzido por outra isoforma da NOS, chamada NOS indutível (iNOS), que é uma das três enzimas produtoras de NO no organismo. A iNOS é normalmente produzida apenas nos macrófagos e células de Kupffer ( 35 ) e, sob o estímulo apropriado, pode produzir altos níveis locais de NO. Curiosamente, esses altos níveis intracelulares de NO produzidos pela iNOS têm sido mostrados em alguns sistemas e tecidos como nocivos, induzindo a apoptose, bem como a proteção, por serem antiapoptóticos ( 36 , 37 ). No entanto, no que diz respeito ao músculo liso corporal submetido à sua apoptose relacionada ao envelhecimento, dados laboratoriais sugerem que o SMC dos corpora inicia o processo de expressão da iNOS, que produz o NO dentro da própria célula e parece ser uma tentativa da própria SMC combater o estresse oxidativo associado ao processo apoptótico em curso ( 38 ). Em teoria, essa produção de NO da iNOS no pênis envelhecido pode ser vista como uma tentativa do próprio tecido de retardar ou reverter a deterioração em curso do músculo liso corporal. Isso pode ser observado em modelos animais de ED, onde esse efeito antiapoptótico do NO da iNOS tem se mostrado aumentado por compostos que aumentam a produção de iNOS ( 39 ) ou inibem a quebra do cGMP ( 40 ) sem efeitos óbvios prejudiciais quaisquer outros sistemas de órgãos nestes animais. De fato, quando os inibidores da PDE5 que inibem a quebra do cGMP e, portanto, complementam o efeito do NO, são administrados por longos períodos de tempo, diariamente e continuamente, a animais idosos com DE, o processo apoptótico relacionado ao envelhecimento parece ser retardado, o conteúdo de células do músculo liso corporal dentro do tecido corporal surpreendentemente parece aumentar e a veno-oclusão corporal normal pode ser alcançada ( Figura 3 ) ( 40 ).

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Figura 3
Eventos relacionados ao envelhecimento em andamento na célula do músculo liso vascular. O envelhecimento induz estresse oxidativo que leva à apoptose das células musculares lisas e à indução da iNOS. O NO da iNOS combate o estresse oxidativo e ajuda a retardar o processo apoptótico dentro da célula.

Penis e sistema CV
O pênis é considerado por muitos como a janela para o sistema cardiovascular. De fato, foi a observação de que a célula muscular lisa dos meios do sistema arterial é indistinguível fisiologicamente daquela da célula muscular lisa do tecido corporal que nos forneceu inicialmente a pista de que o SMC corporal do pênis era dependente de NO tecido ( 41 ). Portanto, pode-se inferir que qualquer influência sistêmica endógena, como o processo de envelhecimento que afeta um tecido muscular liso vascular, também deve afetar todos os outros tecidos musculares lisos vasculares desse organismo. Isso é exatamente o que Ferrini et al. observado no rato de laboratório ( 42 ). Neste modelo animal que normalmente não desenvolve aterosclerose com o envelhecimento, parece haver alterações histológicas semelhantes nos meios do sistema vascular periférico e nos corpora com o envelhecimento ( 42 ). Uma vez que a perda ou disfunção da SMC dentro dos meios arteriais leva a uma artéria “mais rígida” e tais vasos “mais rígidos” (arteriosclerose ou rigidez arterial) são uma característica da hipertensão, esta observação experimental no rato forneceu a base para a afirmação de que essencial a hipertensão, que pode ser considerada uma perda relacionada ao envelhecimento ou disfunção do músculo liso dos meios do sistema vascular periférico, é essencialmente o mesmo distúrbio que a ARED dentro do pênis, ou seja, ambos são devidos à perda de músculo liso e / ou disfunção ocorre como resultado do processo de envelhecimento ( 43 , 44 ). Isso certamente explica por que a hipertensão é a condição médica mais comum associada à disfunção erétil e por que a prevalência do envelhecimento de ambas as condições é paralela uma à outra por décadas ( 11 , 45 ).

Mais recentemente, foi proposto que na verdade é a hipertensão, a mais comum de todas as doenças cardiovasculares, que é o principal fator de risco para disfunção erétil ( 46 ) do que a opinião comum de que a DE é um preditor para o desenvolvimento ou a presença de doença cardiovascular ( 47 – 49 ). Se a hipertensão, incluindo a forma relacionada ao envelhecimento, for de fato o principal fator de risco para disfunção erétil e se a hipertensão for um dos principais fatores de risco para disfunção endotelial, a causa presumível da DE ( 50 ), isso sugere que nosso foco O tratamento de duas das doenças mais comuns para afligir um homem (hipertensão e disfunção erétil) deve ser direcionado para a causa comum presumida, ou seja, prevenir as alterações relacionadas ao envelhecimento que ocorrem em nossa SMC vascular. Teoricamente, então, se iNOS é o sintetizador da molécula sinalizadora, NO, e um propõe sobre-regular sua produção e efeito subsequente para ajudar a retardar ou retardar a apoptose relacionada ao envelhecimento observada no músculo liso cavernoso, é potencialmente possível que tal O tratamento sist�ico tamb� pode beneficiar a apoptose relacionada com o envelhecimento, simultaneamente em curso no meio arterial perif�ico. Do ponto de vista prático, um tratamento de longo prazo que não está ligado à indução de uma ereção, mas que atinge níveis intracelulares moderadamente mais altos constantes de NO e / ou cGMP, tem como objetivo imitar o efeito da iNOS (produzir tanto mais NO e cGMP) ou um tratamento, como com PDE5i, que inibe a degradação do cGMP, derivado desta via da iNOS (para aumentar o efeito do NO da iNOS) ou um tratamento que os dois, pode ser operativo na prevenção ou retardamento do início de envelhecimento relacionado ED e / ou hipertensão essencial. Resultados preliminares usando inibidores da PDE5 em humanos para conseguir isso em uma versão mais acelerada da ED relacionada ao envelhecimento, ou seja, quando os nervos cavernosos que inervam o músculo liso corporal são seccionados cirurgicamente, apóiam esse ensaio terapêutico ( 51 ).

Se a célula defeituosa real em ARED é o SMC corporal, que tal a medicina regenerativa nesta condição? Desde o primeiro relato de Bahk et al. em 2010, descrevendo o uso de células-tronco do sangue do cordão umbilical para tratar ED ( 52 ), não há estudos baseados em evidências publicados em humanos que apoiem o uso de qualquer um dos vários tipos de células-tronco que mostraram eficácia em roedores ( 53). ) embora a maioria dos relatos anedóticos e recentes em humanos tenham sido principalmente em homens idosos, onde se suspeita que eles têm doença arterial e DCVD.

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